Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab) / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of polypoid choroidal vasculopathy refractory to antiangiogenic agents (bevacizumab or ranibizumab)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Además, se acompaña de formación anómala de vasos sanguíneos en forma ramificada. El diagnóstico se basa en el hallazgo de dilataciones polipoideas en la angiografía con indocianina verde. Los pólipos coroideos y la neovascularización pueden conducir a episodios recurrentes de desprendimiento de retina con exudados, desprendimiento epitelial con pigmento hemorrágico y hemorragia subretiniana. Inicialmente el tratamiento del VCP consistía en la terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés photodynamic therapy) con verteporfina. Posteriormente, este fue reemplazado por los agentes anti receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés vascular endotelial growth factor), como bevacizumab, ranibizumab y aflibercept, en el tratamiento de primera línea en pacientes con VCP. La extensión de su uso en esta población fue a partir de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), pero que no distinguieron a los pacientes con VCP a pesar de que los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP puede diferir de aquellos con DMAE. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: AFLIBERCEPT: La solución de aflibercept para inyección (Eylea ®, Bayer Pharma) es una proteína de fusión consistente en la porción Fc de la inmunoglobulina IgG humana y de derivados de péptidos del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta proteína soluble se une a todas las formas de VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario, previniendo que estos factores estimulen el crecimiento de los nuevos y frágiles vasos sanguíneos asociados con la degeneración macular asociado con la edad (FDA 2011). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y perfil toxico del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). Esta búsqueda se efectuó en los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como, la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de la literatura científica no identificó ningún ensayo clínico aleatorizado en la población de interés. En su lugar solo se identificaron escasos estudios de series de casos, que representan el nivel más bajo de evidencia. Pero que, además, presentaron importantes limitaciones metodológicas que disminuyen en gran medida la confianza en sus resultados. Los problemas metodológicos se relacionaron con problemas en la definición de los pacientes, los análisis estadísticos, el reporte de los resultados, un periodo corto de seguimiento y muestras pequeñas. La definición de ser refractario al tratamiento con anti-VEGF estaba ausente o no era uniforme entre los estudios. Cada estudio incluyó entre 10 y 30 ojos, un número muy limitado y con alto riesgo de errores tipo I y II. Los autores realizaron múltiples comparaciones sin implementar ningún ajuste. Los resultados se reportaron de manera incompleta sin agregar información de los valores de varianza o valores de significancia. En algunos estudios que incluyeron tanto a pacientes con VCP y DMAE, los resultados no se presentaron de manera diferenciada por diagnóstico. Respecto a los resultados reportados, no había consistencia en los desenlaces evaluados ni en las escalas con las que fueron medidas o los presentaron de manera cualitativa sin definiciones claras. Tampoco hubo uniformidad en el tratamiento con aflibercept. Así, el número de dosis de carga y de mantenimiento fueron inconsistentes, además, de que el tiempo de tratamiento fue corto (entre 3 y 6 meses) y solo un estudio presentó sus resultados a los 12 meses. CONCLUSIONES: La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Aunque se considera a la VCP como un subtipo de la DMAE, existen controversias acerca de si la VCP forma parte del espectro de presentación de la DMAE. Existen varias marcas distintivas en la patología entre ambas, además de diferencias en el curso clínico, respuesta a los tratamientos, incluso algunos estudios proponen diferentes factores de riesgo genéticos. El reemplazo del uso del PDT por el de los agentes anti-VEGF intra-vítreo en pacientes con VCP como tratamiento de primera línea se derivó de los resultados de los ECA en pacientes con DMAE. Pero estos estudios no distinguieron entre los fenotipos de DMAE, y los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP, que puede diferir de aquellos con DMAE. La información disponible del uso de aflibercept en pacientes con VCP y respuesta inadecuada al tratamiento previo con anti-VEGF proviene de unos escasos estudios de series de casos, en un número limitado de pacientes y por un corto periodo de seguimiento. Estos estudios padecen de limitaciones metodológicas importantes relacionados con la definición de los pacientes, el número de pacientes incluidos, los análisis estadísticos, el reporte de resultados y el tiempo de seguimiento. El nivel de evidencia respecto a los efectos de aflibercept en pacientes con VCP refractarios a un agente anti-VEGF es muy bajo. Pero, además se suman limitaciones metodológicas de los estudios que afectan en gran medida su validez y confiabilidad. Asimismo, está comprometida la validez externa debido a las muestras pequeñas de los pacientes incluidos. No es posible evaluar el perfil de toxicidad de aflibercept en la población de interés del este dictamen. Los estudios de series de casos no reportaron los eventos adversos, o lo hicieron de manera incompleta, situación que no permite saber cuál es el perfil de toxicidad de aflibercept en los pacientes con VCP y uso previo de anti-VEGF. Con la información disponible, la incertidumbre es alta respecto a la potencial eficacia de aflibercept en el tratamiento de segunda línea en pacientes con VCP. Asimismo, la ausencia de datos de toxicidad oculares y sistémicos, no permite evaluar la relación beneficio/riesgo de este medicamento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractario a anti-angiogénicos (bevacizumab o ranibizumab).

Evaluación del tratamiento con bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico / Evaluation of bevacizumab treatment in metastatic colorectal cancer

Objetivos: Evaluar la eficacia, la tolerancia y la seguridad del Bevacizumab en la población de pacientes con cáncer colorrectal tratados bajo la cobertura del FNR. Material y Métodos: Se realizó un estudio de la cohorte de pacientes con cáncer colorrectal tratados con Bevacizumab bajo la cobertura del FNR que iniciaron tratamiento entre el inicio de la cobertura (noviembre de 2008) y el 31 de diciembre de 2009. La cobertura del FNR incluye a los paciente que cumplen los siguientes criterios (1): diagnóstico anatomopatológico de cáncer colo-rectal enfermedad diseminada a distancia y confirmada mediante biopsia en caso de tratarse de una lesión única, buen estado de performance funcional (valores de Índice de Karnofsky > 70%, referidos en la normativa del FNR como valores 1 a 2), expectativa de vida mayor a 3 meses y previsión al diagnóstico de que el paciente tolerar á en dosis y frecuencia el protocolo de tratamiento previsto. Se excluyen de la normativa de cobertura a los pacientes que: hayan recibido 2 o más líneas de quimioterapia por su enfermedad metastásica, presenten metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no controladas con tratamientos previos, cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento, patología gastrointestinal no controlada con riesgo de sangrado, hipertensión arterial no controlada u otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, síndrome nefrótico, proteinuria significativa (mayor o igual a 500 mg/24 hs) o deterioro de la funcional renal, síndrome hemorragíparo, anticoagulación terapéutica, ingesta crónica de AAS, alteración significativa de la función hepática, alteración hematológica con niveles de glóbulos blancos menores a 3000/ml o neutrófilos menores a 1500 o plaquetas menores a 100.000 previo al inicio del tratamiento, enfermedades psiquiátricas severas, droga­dependencia con evaluación psicológica \r\nnegativa previa acerca de posibilidades de adhesión al tratamiento, embarazo y lactancia. Resultados: En el período analizado se solicitó tratamiento con Bevacizumab para 254 pacientes con cáncer de colon y/o recto metastático, se autorizó la cobertura en 222 pacientes (87,4%). Conclusiones: La demanda de tratamientos con Bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico se estabilizó rápidamente luego de la incorporación del tratamiento por parte del FNR. La gran mayoría de las solicitudes (87%) fueron adecuadas a la normativa de cobertura del FNR y se autorizaron en un proceso que insumió un tiempo menor a 9 días calendario. \r\nLa tasa de solicitud de tratamiento fue menor en los usuarios del subsistema público de asistencia. La respuesta global al tratamiento fue 40% y fue similar a la reportada internacionalmente. En los pacientes en debut y en primera línea de tratamiento los resultados en cuanto a la frecuencia de respuesta fueron similares a lo informado en los estudios internacionales, aunque la supervivencia global de los pacientes fue inferior. En los pacientes en recaída o progresión y en segunda línea de tratamiento o posterior, los resultados en cuanto a la frecuencia de respuesta y a la supervivencia global fueron superiores a lo mostrado por los estudios internacionales, se propone que dicho resultado pueda ser explicado fundamentalmente por un sesgo de selección en los pacientes en este estadío que accedieron al tratamiento bajo cobertura del FNR. La supervivencia libre de progresión fue mayor a la reportada internacionalmente y mostró un comportamiento inconsistente comparado con la supervivencia global, especialmente en los pacientes en debut y primera l\r\nínea de tratamiento. Se hace necesario introducir ajustes en el sistema de información disponible, a los efectos de disponer del dato de progresión en forma expeditiva; con el sistema de información disponible la supervivencia libre de progresión no parece ser un parámetro adecuado para evaluar la efectividad del tratamiento. La ocurrencia de efectos adversos del tratamiento fue similar a la reportada en otros \r\nestudios observacionales y muy inferior a la de los ensayos clínicos, seguramente por sub-reporte especialmente de los efectos menos severos.